ES PROTEINES DECOUPLANTES : UN THEME DE RECHERCHE D’ACTUALITE


Dans le marasme ambiant de la recherche française, il devenait urgent de défendre la recherche fondamentale. Qu’est que la recherche fondamentale ? C’est l’étude de thèmes divers qui n’ont à priori aucune application directe à court terme. Autant dire qu’elle n’intéresse que très peu les industriels, et doit donc être assumée en grande partie par la recherche publique. Mais, ces études qui font avancer la connaissance générale fournissent également des données pour des applications sur le long terme (voyez les recherches sur l’atome de Marie Curie, et ce que l’on en a fait 100 ans plus tard). Parfois, elles débouchent aussi sur des découvertes surprenantes. Voici l’exemple des protéines découplantes…

Les mitochondries sont des organelles associées à de nombreux types de cellules des organismes pluricellulaires, et sont le siège de la respiration. Elles contiennent deux compartiments internes séparés par une membrane interne et une membrane externe.
La perméabilité de la membrane interne est très sélective, et permet de maintenir un gradient électrochimique (H+), créé par la chaîne respiratoire et permettant la production d’ATP une molécule contenant beaucoup d’énergie (c’est ce que l’on appelle la phosphorylation oxydative). Cette molécule pourra être utilisée pour le fonctionnement des divers compartiments de l’organisme (muscles, cerveau…).
Les mitochondries sont également impliquées dans d’autres phénomènes biologiques tels que la thermogenèse (dans le tissu adipeux brun), l’homéostasie calcique et la production de radicaux libres induisant l’apoptose (mort cellulaire) et le vieillissement. Le couplage entre l’activité de la chaîne respiratoire qui expulse les protons (respiration) et la phosphorylation de l’ADP en ATP peut être imparfaite (le travail de la chaîne s’effectue alors en pure perte) : c’est ce que l’on appelle le découplage. Les protéines découplantes (UCP) sont des transporteurs mitochondriaux particuliers habitant la membrane interne. Ils sont capables de contrôler le degré du découplage mitochondrial. Mais quelles sont exactement les conséquences de cette activité ?Agrandir la photo
Il est admis depuis longtemps que l’activité de la chaîne respiratoire et la synthèse d’ATP sont liées. Le fonctionnement en est simple : les composants de la chaîne (I, III et IV) expulsent les protons lorsqu’ils réoxydent des coenzymes provenant du cycle de Krebs (NADH, FADH2, c’est à dire obtenus lors de la dégradation des aliments). Ce gradient de protons est consommé par le complexe V (l’ATP synthase). Ainsi, théoriquement toute fuite de protons qui ne passerait pas par l’ATP synthase conduira à un découplage entre la respiration et la production d’énergie par la mitochondrie. L’exemple de découplage le plus connu à ce jour est celui induit par la protéine UCP1 présente dans le tissu adipeux brun des rongeurs. Elle permet la dissipation de l’énergie sous forme de chaleur, et ce tissu alimente en calories les vaisseaux sanguins qui le longent, participant ainsi à la thermorégulation de l’animal. Lorsque cette découverte a été effectuée (en partie dans un laboratoire français), les chercheurs avaient pensé avoir mis la main sur une protéine qui aurait pu endiguer l’épidémie d’obésité qui atteint les pays industrialisés. Malheureusement, UCP1 n’est présente que dans le tissu adipeux brun, qui disparaît chez l’homme rapidement après la naissance.Agrandir la photo
Si l’engouement pour UCP1 s’est peu à peu réduit, la découverte en cascade de protéines découplantes appartenant à la même famille a continué à stimuler l’appétit des chercheurs. Chez les mammifères, UCP2 et UCP3 ont été découverts et ces protéines mitochondriales possèdent entre 50 et 70 % de ressemblance avec UCP1 (on dit d’homologie). Elles possèdent cependant des caractéristiques propres : UCP2 a une large distribution, mais UCP3 est prédominant dans les muscles squelettiques (c’est à dire pas dans le muscles lisses comme le cœur…). Leur rôle doit donc être à priori différent de celui d’UCP1. C’est ce que les travaux actuels cherchent à définir. Ainsi, UCP2 et UCP3 ne contribuent certainement pas à la thermogenèse (production de chaleur), puisque les souris KO pour ces gènes (c’est à dire qui ne produisent pas UCP2 et 3) ne souffrent d’aucun handicap lorsqu’elles sont élevées à 4°C. Cependant, UCP2 et 3 peuvent participer dans une certaine mesure au métabolisme de base (c’est à dire à la dépense d’énergie nécessaire au fonctionnement de l’organisme au repos) par le biais d’une légère et continue fuite de protons. Mais le rôle le plus prometteur de ces deux protéines restent celui de protecteur de l’organisme vis à vis des radicaux libres. La respiration de l’oxygène est en effet associée à la production par la mitochondrie et la chaîne respiratoire de molécules extrêmement réactives de l’oxygène (superoxyde…) qui provoquent des dégâts importants notamment dans les membranes cellulaires, participant ainsi au processus du vieillissement. Or, le découplage de la respiration et la baisse du potentiel électrochimique qui en découle (puisque les H+ rentrent plus facilement dans la matrice mitochondriale) induit une diminution de la production de radicaux libres. Ce phénomène permet d’imaginer que les UCP2 et 3 puissent participer à la protection de l’organisme vis à vis des espèces réactives de l’oxygène naturellement produites dans la mitochondrie.
Plus récemment, UCP2 a été impliqué dans le contrôle de la sécrétion d’insuline, et son activité pourrait être à l’origine de l’insensibilité des cellules  du pancréas (celles qui secrètent l’insuline) au glucose. En effet, l’insuline est une hormone qui permet de mettre en réserve le glucose sanguin, qui augmente par exemple suite à un repas. Le glucose sanguin va être à l’origine de la stimulation des cellules du pancréas et de la sécrétion d’insuline, via une augmentation de la production d’ATP à l’intérieur des cellules  (plus de substrat à disposition entraîne plus de production d’énergie). Or, UCP2 peut perturber cette production d’ATP (suite au découplage) et donc la sécrétion d’insuline. Cette protéine pourrait ainsi être un des principaux acteurs dans l’apparition du diabète tardif de type II.
La recherche sur les protéines découplantes est à l’aube d’une nouvelle ère. En effet, si on commence à entrevoir les rôles potentiel de ces protéines dans une optique de recherche médicale, la découverte de protéines homologues dans les plantes, les invertébrés (drosophile), les marsupiaux, les monotrèmes, ou les oiseaux laisse entrevoir de nouvelles optiques d’étude, par exemple phylogéniques et évolutives. Comme vous le voyez, la recherche fondamentale peut parfois ouvrir une grande porte sur l’avenir…

F.C.

Naturaconst@ tous droits réservés

Pour en savoir plus :

Rousset S, Alves-Guerra MC, Mozo J, Miroux B, Cassard-Doulcier AM, Bouillaud F, Ricquier D. The biology of mitochondrial uncoupling proteins. Diabetes. 2004;53 Suppl 1:S130-5.

Browlee, M. 2003. A radical explanation for glucose-induced ß cell dysfunction. J. Clin. Invest. 112 : 1788-1790.

Ricquier D and Bouillaud F. 2000. The uncoupling protein homologues: UCP1, UCP2, UCP3, StUCP and AtUCP. Biochem J.345:161-179


Dernière modification de cet article le 02/03/2004 à 17h33